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撰文｜风

肿瘤免疫疗法开启肿瘤疗养的新篇章。肿瘤免疫商榷的是在保管自己耐受条款下特异性靶向肿瘤细胞，其方针是结合免疫效应和免疫挂牵抹杀肿瘤过火回荡并驻守复发。现阶段的肿瘤免疫疗法包括免疫查验点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）、CAR-T细胞过继（）以及细胞因子（）等。适当性免疫细胞包括T细胞和B细胞。根据TCR的不同，CD3+T细胞分为αβ T细胞和γδ T细胞。γδ T细胞在东谈主外周血约占CD3+T细胞的1-5%，在肠谈和皮肤的比例则加多到10%-50%。当代肿瘤免疫学发源于B细胞商榷，尤其是抗体介导的保护效应和分型。尽管B细胞商榷照旧相等深化（），但仍存在两个劣势：1. 肿瘤内具有抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）的细胞珍稀。2. 可以分别普通细胞和肿瘤细胞的抗体靶点较少。这些裂缝可以被细胞毒T细胞（cytolytic T lymphocyte，CTL）处理。在肿瘤细胞内，基因组不富厚指令突变产生重生抗原引起αβ T细胞介导的免疫应答。肿瘤浸润T淋巴细胞（tumor infiltrating T lymphocytes，TILs）通过MHC分子呈递的重生抗原识别靶细胞并指令物化。然而，这个经由也存在劣势：1. 好多肿瘤细胞可利用突变较少。2. 部分肿瘤细胞下调β2-微球卵白，减少抗原呈递。3. TILs上调免疫查验点阻难受体，如 PD-1和CTLA-4。为此，商榷东谈主员基于B细胞和T细胞征战CAR-T细胞疗法，同期赋予其抗体特异性和溶细胞作用。尽管CAR-T在血液联系肿瘤取得变革性疗养服从，但现实的挑战仍然存在，举例有限的抗原靶点、T细胞脆性和T细胞扩增和转导的耗时等。为了搪塞这些挑战，具有私有生物学特色的γδ T细胞寂静获取商榷东谈主员心疼。当今，基于γδ T细胞的临床进修尽管依然有问题存在，但照旧取得可以的进展。

近期，英国伦敦国王学院弗朗西斯克里克商榷所Bruno Silva-Santos商榷团队在Science杂志在线发表题为Cancer immunotherapy by γδ T cells的综述文章。该综述归来γδ T细胞不同亚群在疗养中的抗原识别和免疫疗养临床进修，强调其在吞并固有免疫和适当性免疫的私有上风可以在肿瘤免疫中的饰演要道扮装，并揭示γδ T细胞在肿瘤免疫疗养中的浩大应用前程。

γδ T细胞：一种自然CAR-T细胞

γδ T细胞具有CAR-T细胞特色，妥贴免疫疗养。领先，γδ TCR可以识别自然抗原，且γ肽段的V-D-J基因重组赋予其较为平庸的受体千般性，包括多种肿瘤细胞名义高抒发自体抗原和构象交流抗原。值得一提的是，进化数据教导γδ T和B细胞存在生物学肖似，在蒙眬γδ T的蜥蜴中，B细胞增多，而在具有γμ TCR的有袋动物中，B细胞减少。其次，γδ T细胞功能千般，包括穿孔素和颗粒酶介导的溶细胞作用、NKRs介导的肿瘤细胞识别、ADCC作用和类似固有免疫细胞的快速反馈才协调抗原提呈作用（图1）。因此，这种同期兼具固有免疫和适当性免疫的才调赋予γδ T细胞免疫疗养的私有上风。

图1：图片援用（1）

现制品疗养

基于αβ T细胞的CAR-T疗养分为自体移植和同种异体移植。自体移植周期较长，而同种异体移植濒临移植物抗宿主反馈（graft-versus-host disease，GvhD）风险。由于γδ T细胞莫得MHC礼貌性，因此γδ T细胞的免疫疗养少许发生GvHD，使得基于同种异体移植的γδ T免疫疗养家具制备更为浅易。另外， CAR-T疗养可以通过镌汰细胞MHC分子荫藏自己以镌汰宿主抗移植物反馈，这对于多颖慧细胞源泉的γδ T细胞来说容易作念到。因此，γδ T细胞的细胞制备操作更为精真金不怕火，成心于大鸿沟应用。

Vγ9Vδ2 T 细胞的肿瘤细胞识别和免疫疗养

在东谈主体中，Vγ TCR链有7种（Vγ2、3、4、5、8、9和11），Vδ TCR链有4种（Vδ1、2、3和5）。其中，Vδ2主要与Vγ9组成TCR。Vγ9Vδ2 T细胞是血液中主要的γδ T细胞亚群，占γδ T细胞的50-95%。Vγ9Vδ2 T细胞识别磷酸抗原（phosphoantigens，pAgs），包括异戊烯焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate，IPP）、羟甲基丁2烯 焦 磷 酸（hydroxymethyl-but-2-enyl pyrophosphate，isopentenyl pyrophosphate，HMBPP）和二甲基丙烯焦磷酸（dimethylallyl diphosphate，DMAPP）。病毒感染细胞或肿瘤细胞由于失调的甲羟戊酸代谢路子而上调pAgs水平。pAgs并不径直结合Vγ9Vδ2 TCR，而是四肢分子胶水粘合BTN3A1和BTN2A1造成二聚体，进而被Vγ9 TCR识别和结合，导致Vγ9Vδ2 T细胞的活化（）。

多种自然和合成pAgs用于体外扩增和活化γδ T细胞。溴醇焦磷酸（bromohydrin pyrophosphate，BrHPP）可以在体外扩增Vγ9Vδ2 T细胞，但体内药代能源学较差。氨基双磷酸盐（amino bisphosphonates，ABPs），举例唑来磷酸和帕米磷酸，在细胞内显贵加多IPP含量。由于ABPs照旧在临床疗养骨质疏松和溶骨肿瘤回荡，因此用于活化Vγ9Vδ2 T细胞的疗养容易获取审批。尽管安全，但服从欠佳，这可能与慢性刺激导致的Vγ9Vδ2 T细胞耗竭联系。这些裂缝并不成障翳Vγ9Vδ2 T细胞的潜能。令东谈主兴隆的是，ICB采集疗养开释Vγ9Vδ2 T细胞阻难的服从。广州复大肿瘤病院的一项I期临床进修使用同种异体Vγ9Vδ2 T细胞疗养肝癌和肺癌患者。好意思国In8Bio公司通常使用同种异体Vγ9Vδ2 T细胞疗养白血病。前期收尾均走漏邃密的服从和安全性。值得一提的是，In8Bio公司征战一种名为耐药免疫疗法的蜕变性设施。具体来说，从脑胶质瘤分离的Vγ9Vδ2 T细胞经唑来磷酸和IL-2扩增后转导甲基鸟嘌呤DNA甲基回荡酶（methylguanine DNA methyltransferase，MGMT）基因赋予其化疗药物替莫唑胺抵触性。另外，替莫唑胺可以上调肿瘤细胞NKG2DL使得免疫疗养更为明锐。转导MGMT的Vγ9Vδ2 T细胞可以采集替莫唑胺疗养施展更好的疗养服从，且照旧投入临床进修。除了过继细胞疗养（adoptive cell transfer therapy，ACT），基于抗体的衔尾器也被应用于体内抗击细胞耗竭，以激活和扩增Vγ9Vδ2 T细胞。法国ImCheck Therapeutics公司征战BTN3A特异性激昂抗体代替pAgs激活TCR，并照旧投入临床进修。通常，识别肿瘤特异性抗原和Vγ9 TCR的双特异性抗体也在征战中，靶点包括血液肿瘤的CD123和CD40，实体瘤的EGFR等。商榷走漏ACT和抗体衔尾器可以采集疗养肿瘤，举例Acepodia公司的Vγ9Vδ2 T细胞采集CD20抗体疗养。还有一种有诡计，商榷东谈主员将Vγ9Vδ2 TCR转导αβ T细胞构建CAR- Vγ9Vδ2细胞以利用其MHC非礼貌识别和苍劲抗肿瘤才调，数据走漏这种有诡计如实有用但还需要密切怜惜不良反馈。

表1

Non-Vγ9Vδ2 T 细胞的肿瘤细胞识别和免疫疗养

除了Vγ9Vδ2 T细胞，东谈主外周血也存在Vδ1、3和5 T细胞，但这些频频富集在组织内，如肠上皮、皮肤、肝脏和脾脏等。由于Vδ1与Vδ3和Vδ5在生物学上的相似性，商榷者统称为non-Vγ9Vδ2 T细胞。不同于Vδ2 主要与Vγ9造成TCR，Vδ1与Vγ链的结合较为纯真。测序分析标明Vδ1细胞存在克隆扩增和免疫挂牵，走漏适当性免疫应答特征。Vδ1 T细胞的抗原识别依赖于TCR和NKG2D。Vδ1细胞TCR主要参与识别MHC联系卵白A和B（MICA/B）和MHC样分子，包括CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、Annexin A2和MR1。Vδ1细胞NKG2D识别MICA/B和ULBP。晶体结构分析发现αβ T和γδ T细胞TCR与配体结合模式的不同。αβ TCR与MHC、CD1和MR1以“端对端”主张结合，而γδ TCR与配体以“底部”和“侧边”主张结合。这么的结合款式的区别可能反馈信号转导强度的不同，因此并不成粗陋将γδ T细胞视作装置非传统TCR的αβ T细胞。临床最佳的使用有诡计应基于γδ TCR信号转导以及NKRs和细胞因子等其他信息的整合服从引起的活化、扩增、归巢和效应功能等。另外，一些新的配体也寂静揭示（表1）。举例 EPCR和EphA2，在多种肿瘤细胞由于AMPK或氧化应激等信号雄壮而过抒发。CRISPR-Cas9期间粗心HLA-DR四肢γδ TCR的配体。因此，商榷者臆测好多非多态性MHC分子可能饰演“应激抗原”的基本扮装，以通过γδ T细胞依赖的以及重生抗原非依赖的款式愚弄免疫监视的功能。

Vδ1细胞应用于肿瘤疗养获利于其数目和活化与多种实体瘤的无进展生计之间的强联系性，如肝癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌。在结肠癌肝回荡中，Vδ1细胞组成最大的TIL细胞群，并阐扬出苍劲I型抗肿瘤效应功能。当今存在多种体外临床级别的有诡计扩增Vδ1细胞。举例，Delta One T（DOT）设施可以在2-3周内已毕1000倍扩增且同期上调NKR抒发。这些DOT细胞在东谈主源急性髓系白血病肿瘤异种移植模子中阐扬出邃密的服从。西班牙Onechain Therapeutics公司则以Notch活化CD34+干细胞四肢ACT疗养Vδ1细胞源泉。另外，DOT细胞也适用于CAR期间，如靶向CD123、CD20和glypican-3等。好意思国Adicet Bio公司征战同种异体CD20 CAR-Vδ1细胞疗养B细胞肿瘤照旧脱手I期临床进修。最近，Adicet Bio公司也被批准CD27 CAR-Vδ1细胞疗养肾细胞癌的I期临床进修。另外，好意思国Luminary Therapeutics公司征战BAFF CAR-Vδ1+Vδ2羼杂细胞群疗养多发性骨髓瘤。

ICB与常态感知hongkongdoll 在线

事实上，传统不雅点以为ICB主要作用于肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的αβ T细胞施展作用，然而最近商榷走漏γδ T细胞亦然ICB的靶细胞。举例Vδ1细胞被以为在PD-1单抗疗养MHC-I劣势结肠癌中施展作用的细胞（）。这些发现为基于γδ T细胞免疫疗养实体瘤早期即脱手圭臬ICB疗养提供一线字据。值得一提的是，PD-1+ Vδ1 T细胞与耗竭性αβ T细胞的基因抒发特征并不一致，其可以在去阻难时速即产生苍劲效应功能（）。

局部浸润γδ T与普通组织的识又名为“常态感知（normality sensing）”，这对于肿瘤疗养有私有启示。领先，γδ TCR与普通细胞识别介导的信号转导促进效应功能，但这并不会导致适当性配体识别触发的效应性功能，如细胞毒和炎性细胞因子。其次，γδ TCR激昂剂可以模拟固有配体识别进而保管γδ T细胞才调，这有可能处理免疫功能握久问题。另外，常态感知γδ T细胞有助于组织竣工性和礼貌炎症，进而参与组织挫伤确立。这与一些以为肿瘤是一种不成确立的挫伤主见有教导作用。终末，通过积极分别普通细胞与肿瘤细胞，γδ TCR自然创造疗养窗口以礼貌普通组织攻击。

疗养窗口和激活阈值的再念念考

对于免疫疗养来说，疗养窗口等同于普通组织耐受。由于γδ T细胞怜惜自己抗原，这对于γδ T细胞显得尤其膺惩。αβ T细胞免疫疗养的“亲和力越高越好”可能并不适用于γδ T细胞，这可能引起失实地靶向普通细胞。γδ T细胞的耐受可以通过缔造阈值以礼貌细胞活化来已毕，具体的阈值包括包括TCR的配体密度、NKRs的配体密度、共刺激受体的配体密度、细胞因子、BTNL抒发量和阻难性受体的配体抒发（图2）。为了已毕疗养服从的优化，需要粗心哪些阈值促进不同肿瘤中γδ T细胞的阔别力。空间转录组可能在异日更好地认知γδ T细胞怎么整合信号以促进不同表型。

图2

取得合乎免疫疗养表型

上述说起的本质均是γδ T细胞的抗肿瘤效应。然而，商榷走漏IL-17A+γδ T细胞具有肿瘤促进作用。此外，在胰腺癌中，γδ T细胞的活化与肿瘤进展联系。小鼠实验标明γδ T细胞保护早期结肠癌，而IL-17A+γδ T细胞促进晚期结肠癌滋长。因此，在评估用于临床ACT的γδ T细胞激活有诡计时，IL-17A的抒发筛选是常见的。敬爱敬爱敬爱敬爱的是，CD8+T细胞也存在这种悖论，小鼠商榷揭示除了CD8+T细胞的细胞毒作用，也存在促肿瘤CD8+T细胞，其特征性抒发IL-17和双调卵白。类似的，双调卵白抒发γδ T细胞也存在于结肠癌中。这促进临床使用培养γδ T细胞时细巧幸免双调卵白的指令。

迈向调治：握续的免疫协调

对于CAR-T细胞疗养的最膺惩参数是运行影响如故永恒保管存在争论。如上所述，γδ T细胞可能同期满足这两种需求，一方面具有速即反馈才调，另一方面克隆性扩增可以保管永恒免疫监视效应。因此，γδ T细胞疗法的主要引申方针是寄递这种结合。值得细巧的是，γδ T细胞免疫疗法可能通过对于适当性免疫的固有协调已毕肿瘤的永恒缓解。举例，γδ T细胞与疫苗免疫的建立联系。另外，在斗争性超敏反馈和感染中，高质料挂牵性CD8+T细胞的建立是γδ T细胞依赖的，这可能也存在于肿瘤中。因此，γδ T细胞免疫疗法不应只是视为αβ T细胞疗养失败的替代品，而应是αβ T细胞疗养的佐剂。这再次强调γδ T细胞免疫疗法在宿主摒除前可能保留速即重启宿主适当性免疫的固有才调。

归来：

γδ T细胞在吞并固有免疫和适当性免疫应答的私有才调使其成为疗养肿瘤的明星候选细胞。当今，γδ T细胞的临床实验正在火热进行中。γδ T细胞疗养具有邃密的安全性，且与ICB采集疗养具有更好的疗养服从。

好的商榷设置好的药物。药物征战需要整合基础商榷、实验医学、药物科学和进修瞎想的收尾。咱们的方针是征战有用、低廉和浅易的药物，在充分安全的条款下使不同肿瘤的多种群患者受益。当咱们克服αβ T细胞的礼貌时，咱们也应该果断到TME中γδ T细胞的阻难机制，进而粗心更多的疗养靶点。幸运的是，当今的商榷烈烈轰轰，咱们有充分的事理保握乐不雅。

要而言之，这篇综述归来γδ T细胞在疗养肿瘤中的私有生物学特色和联系临床进修，并谈判γδ T细胞在临床应用中的联系前程与念念考。

原文吞并：https://doi.org/10.1126/science.abq7248

制版东谈主： 十一

参考文件

1. Bruno， Silva-Santos.， Sofia， Mensurado.， Seth B， Coffelt.(2019). γδ T cells: pleiotropic immune effectors with therapeutic potential in cancer.Nat Rev Cancer， 19(7)， 0. doi:10.1038/s41568-019-0153-5

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